Родился в 1949 году в Лондоне в семье бизнесмена Нила Фрэнсиса Кэллоу и секретаря Ивонн Мэри (урождённой Гайс). Католик.
Кэллоу посещал Лондонскую школу ораторианцев, а затем продолжил учёбу в Королевском университете в Белфасте в Северной Ирландии, где он был активным членом гражданского движения в Северной Ирландии, прежде чем отказаться от своего дипломного курса, чтобы продолжить учёбу в лондонском Центре драмы.
Начало актёрской карьере Кэллоу в театре положило письмо сэру Лоренсу Оливье, художественному руководителю Национального театра. Он получил ответ, предлагающий ему присоединиться к техническому персоналу театра. Наблюдая за работой актёров, Саймон понял, что тоже хочет играть. Дебютировал на профессиональной сцене в 1973 году.
Является автором биографий Оскара Уайльда, Чарльза Лоутона и Орсона Уэллса. Также составил несколько шекспировских антологий и записал несколько аудиокниг.
Открытый гомосексуал. Свою ориентацию Кэллоу открыл в 1984 году через автобиографическую книгу «Быть актером», став одной из первых британских знаменитостей, совершивших каминг-аут. В июне 2016 года он оформил отношения со своим партнёром Себастьяном Фоксом.
