Джейсон Кларк начал актерскую карьеру со съемок в телесериалах («Чисто английское убийство», «Домой и в путь», «Диагноз: Убийство», «Дикая сторона», «Стингеры» и др.). Он сыграл Томми Кэффи в сериале «Братство».
Постепенно ему стали предлагать роли в кинофильмах. В 2002 году Кларк сыграл в драме Филлипа Нойса «Клетка для кроликов», в 2008 году — в фильмах «Смертельная гонка» Пола У. С. Андерсона c Джейсоном Стэтхэмом и «Человеческий контакт» Джады Пинкетт Смит. В последнем — Кларк сыграл главную роль.
В 2009 году вышел фильм «Джонни Д.» с Джонни Деппом в главной роли. Помимо Деппа партнерами Джейсона Кларка по съемочной площадке стали знаменитые актеры Кристиан Бейл и Марион Котийяр. В 2010 году — Кларка можно было увидеть в сиквеле культовой картины Оливера Стоуна «Уолл Стрит» и фильме «Доверие» Дэвида Швиммера. В 2011 году Кларк сыграл в сериале «Власть закона» телеканала Fox и фильмах «Отклонение» и «Поля».
В 2012 году вышел «Самый пьяный округ в мире», в котором вместе с Кларком сыграли Том Харди, Шайа Лабаф, Джессика Честейн, Миа Васиковска, Гэри Олдмен, Гай Пирс и Дэйн Дехан. В том же году вышла «Цель номер один» Кэтрин Бигелоу. Фильм получил премию Оскар за «Лучший монтаж звука», а также 4 номинации, включая «Лучший фильм». В 2013 году Джейсона Кларка можно было увидеть в фильмах «Великий Гэтсби» и «Штурм Белого дома», а в 2014-м — в картинах «Ангелы получше» (партнершей Кларка по фильму стала Дайан Крюгер) и «Планета обезьян: Революция», предпоследней части франшизы «Планета обезьян».
В 2015-м вышел целый ряд картин с участием Джейсона Кларка, а именно «Рыцарь кубков» Терренса Малика, в котором помимо Кларка сыграли Кристиан Бейл, Кейт Бланшетт, Натали Портман, Антонио Бандерас, Тереза Палмер и Сергей Бодров-старший, «Номер 44» Даниэля Эспиносы, «Терминатор: Генезис» (Кларк исполнил роль Джона Коннора, сына Сары Коннор в исполнении Эмилии Кларк) и «Эверест».
В 2016 году Джейсон Кларк сыграл в фильме «Вижу лишь тебя» с Блейк Лайвли, а в 2017 году в картинах «Ферма Мадбаунд», «Мозг Гиммлера зовется Гейдрихом» и «Чаппакуиддик» в роли Эдварда Кеннеди.
В апреле 2018 года в российский прокат вышел мистический триллер «Винчестер. Дом, который построили призраки» с Джейсоном Кларком и Хелен Миррен, основанный на реальных событиях.
11 октября 2018 года на российские экраны вышел «Человек на Луне» Дэмьена Шазелла.
24 января 2019 года в России выйдет триллер Стивена Найта «Море соблазна», в котором Джейсон Кларк исполнил одну из главных ролей. Компанию на съемочной площадке Кларку составили Мэттью Макконахи, Энн Хэтэуэй и Дайан Лэйн.
На апрель 2019 года запланирован выход «Кладбища домашних животных», новой экранизации одноимённого романа Стивена Кинга. Джейсон Кларк исполнил в предстоящем фильме ужасов главную роль.
