Сет Грин родился в Овербрук парк, Филадельфия, Пенсильвания, США. Родители Сета — Герб Грин — учитель математики и Барбара Гессель — художница. Он посещал общественную школу и играл в футбол. Стать актёром Сет решил в шесть лет, после того, как будучи в летнем лагере, увидел представление «Хелло, Долли!».
Актёрскую карьеру Сет Грин начал в 1983 году. Одна из первых его ролей была в фильме «Отель Hью-Хэмпшир». В 1987 году Сет сыграл ещё одну свою известную роль в фильме Вуди Аллена «Дни радио», а в 1990 году исполнил роль маленького Ричарда Тозиера в телефильме «Оно». Гораздо позже, в 2005 году, создал мультсериал «Робоцып». С 1999 года озвучивает Криса в «Гриффинах» и «Шоу Кливленда». Подарил свою внешность и голос персонажу Джеффу «Джокеру» Моро в играх Mass Effect (2007), Mass Effect 2 (2010) и Mass Effect 3 (2012).
Сет Грин — друг Брекина Мейера, Дональда Фэйсона и Эми Смарт. С 2008 года встречался с актрисой и моделью Клэр Грант, женился на ней 1 мая 2010 года. Супруги живут в Лос-Анджелесе.
