Джон Кьюсак родился в Эванстоне (Иллинойс) в многодетной ирландской католической семье. Он четвёртый из пяти детей. Отец, Кьюсак, Ричард Джон (1925—2003), занимался рекламным бизнесом, снимал документальные фильмы (даже получил «Эмми») и сам играл в кино — начал сниматься ещё в детстве, а позже исполнял небольшие роли в таких фильмах как «Беглец» и «Пока ты спал». Мать, Нэнси Кьюсак (урождённая Энн Пола Каролан) — учитель математики. Джон, его старшие сестры Энн (род. 1961), Джоан (род. 1962) и младшая сестра Сьюзи (род. 1971), а также старший брат Билл (род. 1964) пошли по стопам отца и стали актёрами. Когда Джону исполнилось всего три года, Энн организовала пьесу, в которой участвовала их семья. Энн была Золушкой, Джоан сыграла сестру Золушки, Билл был Принцем, а Джону досталась роль собаки.
В 8 лет Джон поступил в театральную школу, где преподавали друзья семьи Бёрн и Джойс Пивены. В этой школе уже учились Энн, Джоан, а также Джереми Пивен, который станет лучшим другом Джона на протяжении многих лет. Наблюдая за своими сёстрами, Джон набирался актёрского мастерства и впоследствии даже играл одну из главных ролей в инсценировке рассказа Антона Павловича Чехова «Душечка». Сейчас он признаётся, что хотел быть профессиональным бейсболистом и не думал, что станет актёром.
В детстве Джон всегда был весёлым ребёнком, полным энтузиазма, что, по рассказу одного из друзей, «позволяло ему выкручиваться практически из любой ситуации», хотя он и ненавидел жизнь в старших классах элитной школы Эванстона, презирал власть и чувствовал себя изгоем. Несмотря на это, с помощью родителей в 12 лет он устроился работать на местную радиостанцию, где читал рекламные объявления и заменял диктора. В 14 лет он выступает во многих представлениях в театре, где получает репутацию «блестящего и постоянно импровизирующего актёра»
Кьюсак занимается кикбоксингом с американским чемпионом и актёром Бенни Уркидесом. Обладает чёрным поясом в этой дисциплине единоборств.
