Мацукас имеет греческие, еврейские, ямайские и кубинские корни. Её имя и фамилия являются греческими: Μελίνα Ματσούκα. Мацукас является выпускницей Американского института киноискусства (МИД в кинематографе) и школы нью-йоркского университета Tisch School of the Arts.
Мацукас начинала в Black Dog Film, затем работала в ныне не существующей кинокомпании Gorilla Flix, и в настоящее время является директором компании Prettybird, с которой она в 2011 году подписала контракт.