Джефф Николс окончил факультет телевидения University of North Carolina School of the Arts. Выступил в качестве актёра в фильме «Приходи пораньше» (2006, режиссёр — Joey Lauren Adams).
Премьера дебютного полнометражного фильма режиссёра «Огнестрельные истории» состоялась в 2007 году во время международного кинофестиваля в Берлине. Фильм был включён в списки лучших фильмов 2008 года.
Международный успех режиссёр приобрёл благодаря фильму «Укрытие» (2011).
«Материал (фильма) — умная и красивая, интонационно точная и технически безупречная драма, исполненная в стилистике, к которой режиссёров меньшего таланта не стоит подпускать на расстояние пушечного выстрела: без пяти минут хоррора, где грань между реальностью, дурным сном и горячечным бредом размывается тем больше, чем чаще начинается пресловутый шторм».
Главный герой фильма живёт с женой и дочкой в маленьком городке. Его начинают посещать видения торнадо, разрушающего все на своём пути. Он начинает строить подземный бункер, в котором семья могла бы укрыться. Строительство укрытия становится для него навязчивой идеей. Режиссёр говорит о фильме:
«Я чувствовал, что наш мир ждут трудные времена. Растущее беспокойство было отчасти вызвано экономическими причинами, отчасти тем, что я повзрослел, и теперь мне было, что терять. Все эти чувства я передал персонажам. Мне кажется, это ощущение тревоги присутствует сейчас в жизни многих американцев и жителей других стран. Я хотел поговорить об этих страхах и беспокойстве».
В 2011 году фильм получил главный приз параллельной секции «Неделя критики» в Каннах. В 2012 году в основном конкурсе Каннского кинофестиваля участвовал его фильм «Мад». Съёмки фильма продолжались восемь недель. Двое мальчиков знакомятся с загадочным человеком по имени Мад, беглым преступником, совершившим убийство из-за любви. Режиссёр трактовал фильм как экранизацию Марка Твена в стиле Сэма Пекинпы.
В ноябре 2012 года Джефф Николс был президентом жюри VII Римского кинофестиваля.
В 2015 году завершил научно-фантастический фильм «Специальный полуночный выпуск». Отец и его сын (одарённый сверхъестественными способностями) бегут через всю Америку от преследования правительства и религиозных фанатиков. Фильм представлен на кинофестивале в Берлине в 2016 году.
В настоящее время приступил к съёмкам фильма «Лавинг», основанного на реальной истории супругов Ричарда и Милдред Лавингов, супружеской пары из штата Вирджиния, которые в 1958 году были арестованы и приговорены к году тюремного заключения за межрасовый брак.
Джефф Николс рассматривался как один из кандидатов (наряду с Ноамом Марроу) на должность режиссёра фильма-комикса «Акваменa».
В августе 2022 года стало известно о работе режиссёра над новой лентой «Байкеры» с Томом Харди, Остином Батлером и Джоди Комер в главных ролях.