Денис Лири родился 18 августа 1957 года в Вустере, Массачусетс, сын католических ирландских иммигрантов. Мать, Нора, была горничной, а его покойный отец, Джон Лири, автомехаником. Так же, как и его родители из Килларни, графство Керри, Ирландия, Лири имеет как ирландское, так и американское гражданство. Лири является комиком, а также двоюродным братом Конана О’Брайена, ведущего шоу «Поздняя ночь с Конаном О`Брайеном». и в шутку говорит, что «все ирландцы связаны между собой». Лири окончил среднюю школу Saint Peter-Marian, в Вустере.
Лири — выпускник Эмерсоновского колледжа в Бостоне, где с ним учились другие известные люди: Марио Кантоне, который остаётся его близким другом, юморист Стивен Райт и актриса Джина Гершон, которая также училась в этом колледже в то же время, что и Лири. В школе, он и Джоди Хаффнер были соучредителями комедийного семинара Эмерсоновского колледжа, труппы, которая продолжает работать на территории учебного заведения и по сей день. После окончания Эмерсоновского колледжа в 1979 году, успешный и очень прилежный студент получил предложение остаться преподавать, которое он принял, и следующие пять лет проработал преподавателем английской литературы. В 2005 году Денису Лири было присвоено звание Почётного Профессора Эмерсоновского колледжа. Он, таким образом, был записан как «Доктор Денис Лири» на обложке его книги «Why We Suck».
