Мэри Макдоннелл, родившись в городе Уилкс-Барре (штат Пенсильвания), провела своё детство и юность в городе Итака (штат Нью-Йорк). После окончания Нью-Йоркского университета во Фредонии (выпуск 1974 года) она обучалась в школе актёрского искусства и присоединилась к группе театра «Лонг уорф» (Long Wharf Theatre Company) из Нью-Хейвена, где прослужила более двадцати лет.
В 1978 году состоялся дебют Мэри Макдоннелл на сцене Нью-Йоркского театра в пьесе Сэма Шепарда «Погребённый ребёнок» (A Buried Child). В 1980 году за роль в пьесе Эмили Манн — «Натюрморт» (Still Life) — она вместе со своими партнёрами Тимоти Ниром и Джоном Спенсером удостоилась театральной премии Obie.
Актриса участвовала в таких бродвейских постановках как «Наказание правосудия» Эмили Манн (Execution of Justice, 1986), «Хроники Хайди» Уэнди Вассерстин (The Heidi Chronicles, 1990) и «Лето и дым» Теннесси Уильямса (Summer and Smoke, 1996).
В течение десяти лет Макдоннелл играла в эпизодических ролях и ролях второго плана в кино и на телевидении. Одним из самых заметных её появлений на экране стал комедийный сериал телеканала CBS «Скорая помощь» (1984), где она сыграла одного из врачей.
В 1990 году значительным прорывом в карьере стала её работа в фильме «Танцующий с волками», где Мэри сыграла белую женщину, усыновлённую племенем индейцев лакота. 37-летняя актриса была на два месяца старше своего экранного приёмного отца (Грэма Грина), и всего на два года младше своей экранной приёмной матери (Танту Кардинал). В 1991 году за роль Стоящей С Кулаком Мэри Макдоннелл номинировалась на премию «Оскар» за лучшую женскую роль второго плана. В 1992 году она повторно выдвигалась на «Оскар», на этот раз как актриса первого плана, за роль парализованной звезды телесериалов в фильме «Рыба страсти».
В 1994 году Макдоннелл появляется в фильме Уильяма Фридкина о баскетболе «Азартная игра», в 1995 — играет в экранизации произведения Артура Миллера «Американские часы», в 1996 — исполняет роль первой леди в фантастическом фильме «День независимости».
Одна из самых заметных ролей в конце 1990-х годов — появление в телевизионном ремейке «12 разгневанных мужчин». В 2001 году актриса исполняет роль матери главного героя (Джейк Джилленхол) в мистической драме «Донни Дарко».
В 2002 году Макдоннелл получила номинацию на «Эмми» как приглашённая актриса за роль Элеоноры Картер, матери одного из главных персонажей сериала «Скорая помощь». С 2003 по 2009 год Мэри Макдоннел исполняла роль Лоры Розлин в фантастическом мини-сериале, а затем телесериале «Звёздный крейсер „Галактика“», ремейке версии 1978 года. За эту роль она получила премию «Сатурн» 2009 года в номинации «Лучшая актриса телесериала».
С 2009 года она играет капитана Шэрон Рэйдор в телесериале «Ищейка». С августа 2012-го — главную роль в спин-оффе шоу «Особо тяжкие преступления».
