Николас — третий из четырёх детей Глен Холт, преподавательницы фортепиано, и Роджера Холта, пилота авиакомпании British Airways. Он посещал школу Ranelagh, но бросил учёбу в возрасте 12 лет, чтобы сосредоточиться на действующей актёрской карьере. Николаса заметили после фильма «Мой мальчик», за эту роль он получил свою первую награду.
Он вновь обратил на себя внимание критиков, исполнив роль ученика, влюблённого в своего профессора (в исполнении Колина Фёрта), в драме 2009 года «Одинокий мужчина». В 2013 году на экраны вышли фильмы «Джек — покоритель великанов» от режиссёра фильмов «Люди Икс» и «Люди Икс 2» Брайана Сингера, где Николас сыграл главную роль, а также мелодрама «Тепло наших тел». Вместе с Юэном Макгрегором Холт представлял картину в Лондоне.
С 2014 по 2019 год вышел целый ряд картин, созданных при участии актёра. Среди них: 4 экранизации комиксов («Люди Икс: Дни минувшего будущего», «Люди Икс: Апокалипсис», «Люди Икс: Тёмный Феникс» и «Дэдпул 2»), 2 биографических драмы о юности известного писателя («За пропастью во ржи» и «Толкин»; в обеих Холт исполнил главную роль) и исторический фильм «Фаворитка», удостоенный десяти номинаций на премию Оскар-2019. На декабрь 2019 года запланирован выход историко-биографического фильма «Война токов», в котором Холт сыграл Николу Тесла, а Бенедикт Камбербэтч и Майкл Шеннон, в свою очередь, — Томаса Эдисона и Джорджа Вестингауза соответственно.
В конце февраля 2020 года в российский прокат выйдет биографический вестерн «Подлинная история банды Келли», основанный на романе Питера Кэри, принесшем автору вторую Букеровскую премию. Фильм расскажет о жизни знаменитого грабителя и «благородного разбойника» Неда Келли. Помимо Холта в фильме сыграли Джордж Маккей, Рассел Кроу, Чарли Ханнэм и другие.
