Чарли Кауфман родился в Нью-Йорке в еврейской семье и вырос на восточном побережье. Первые годы жизни он провел в Массапекуа на Лонг-Айленде, посещал школу в Вест-Хэртфорде, штат Коннектикут, куда его семья переехала в 1972 году. Окончив школу в 1976 году, Чарли сначала поступил в Бостонский университет, но вскоре перешёл в Нью-йоркский, где стал изучать кино. Здесь он снял пару короткометражек, и участвовал в студенческих постановках в качестве актёра. Но после окончания университета Кауфман переехал в Миннеаполис, где работал в газете и местном музее искусств. В 1990 году Чарли отправился в Лос-Анджелес в надежде сделать карьеру сценариста. Он начал работать на телевидении, написал сценарии к нескольким эпизодам комедийных сериалов.
Первый же его полнометражный сценарий, «Быть Джоном Малковичем», был номинирован на «Оскар». Вторую номинацию, за «Адаптацию», Кауфман разделил с выдуманным братом Дональдом, который стал первым несуществующим человеком, претендовавшим на награду Киноакадемии.
Кауфман сделал по два фильма с режиссёрами, которые начали свою карьеру с создания видеоклипов: Спайком Джонзом («Быть Джоном Малковичем», «Адаптация») и Мишелем Гондри («Звериная натура», «Вечное сияние чистого разума»). Кроме того, он написал сценарий к дебютной картине Джорджа Клуни «Признания опасного человека». Кауфман также принимал участие в адаптации книги Филиппа Дика «Помутнение», но его вариант не прошёл.
В 2008 году Кауфман снял по собственному сценарию свой первый фильм «Нью-Йорк, Нью-Йорк», отличающийся крайне пессимистичным тоном, не окупившийся в прокате, но признанный Р. Эбертом лучшим фильмом десятилетия.
В 2020 году был издан дебютный роман Кауфмана «Муравечество».
