Том Мэтьюз начал свою актерскую карьеру в начале 1980-х годов в качестве модели и коммерческого актера в телевизионных рекламных роликах для Le Tigre, Sprite и Tostitos. С 1982 по 1984 год Мэтьюз снялся в серии мыльных опер: «Фэлкон Крест» (1982, 1984), «Династия» (1983) и «Бумажные куклы» (1984). В 1984 году Мэтьюз сыграл роль Эрика в романтической комедии «Женщина в красном».
Первую главную роль, парня Фредди, актёр сыграл в культовом фильме 1985 года «Возвращение живых мертвецов». В следующем году Мэтьюз снялся в «Пятнице 13-й части VI: Джейсон жив», будучи третьим актером, изображающего Томми Джарвиса в серии фильмов. В 1987 году он снялся в роли Фрэнсиса Келли в телевизионном фильме «Грязная дюжина: Смертельное задание». В том же году Мэтьюз снялся в фильмах «Искривленный вниз» и «Мистер Президент». В 1988 году он снялся в роли Джоуи в фильме «Возвращение живых мертвецов 2», а также Чармана в Инопланетянка из Лос-Анджелеса. В 1989 году в качестве приглашённого гостя Мэтьюз снялся в эпизоде «Летней сцены CBS».
В 1990 году он изобразил Тима Мёрфи в телевизионном фильме «Рок-Хадсон», Сонни Хильдербранда в телевизионном пилоте «Спортинг-Шанс» и Дэвида в фильме «Полуночное кабаре». В следующем году Мэтьюз снялся в фильмах Кровавый сговор и Прирожденный гонщик, а также на телевидении в сериале «Письма от Моава». В 1992 году он снялся в фильме «Немезида». В 1994 году он изобразил Билла в «Кикбоксер 4: Агрессор» и Дэна Донахью в «В годы жизни». В следующем году Мэтьюз снялся в фантастическом фильме «Человек против киборга». В том же году он принимал участие в эпизоде «Скорой помощи». В 1996 году Мэтьюз снялся в телевизионных фильмах «Убийственная красота» и «Черный ястреб».
В 2017 году Том вновь сыграл роль Томми Джарвиса, на этот раз в компьютерной игре Пятница, 13-е.