Серж Мерлен стал актером с начала 1950-х годов и с тех пор выступал в престижных театрах, таких как Театр Лювра, Одеон, Театр де Шайо и Театр де ла Мадлен. В конце 1950-х его он также участвовал в двух постановках на Бродвее. Этот персонаж также играл в классических пьесах Уильяма Шекспира и Георга Бюхнера, но сделал себе имя, в частности, благодаря роли в работах Томаса Бернхарда и Сэмюэля Беккета.
В 1961 году Мерлен дебютировал в кино в качестве ведущего актера в Самсоне Анджея Вайды. Он играл роль еврея, сражающегося во времена Второй мировой войны и Холокоста. Однако в последующие десятилетия он лишь изредка находился перед камерой, поскольку работал в основном в театре. Наиболее известную роль Мерлен сыграл в роли Раймона Дюфаэля, художника со «хрустальной костью», в фильме «Амели» Жана-Пьера Жоне, премьера которого состоялась в 2001 году. Мерлен и за шесть лет до этого работал с Жоне над фильмом «Город потерянных детей», в котором он сыграл лидера Циклопа.
Он получил Орден искусства и литературы от Министерства культуры Франции. Умер в Париже в феврале 2019 года в возрасте 86 лет.
