Грег Моттола вырос в Дикс-Хилс (Нью-Йорк, США) в католической семье ирландо-итальянского происхождения. Получил степень в искусстве в Университете Карнеги — Меллона и степень в кино в Колумбийском университете.
В 1996 году написал сценарий и снял независимый фильм «Дневные путешественники». После перешёл к съёмкам для телевидения, срежиссировав несколько эпизодов сериалов «Undeclared» и «Arrested Development». Затем снова вернулся к полнометражному кино и снял «SuperПерцы» в 2007 году и «Парк культуры и отдыха» в 2009 году.
