Негулеско родился 26 февраля 1900 года в Крайове, Румыния, учился в престижном Национальном колледже Кароля I в Крайове. Во время Первой мировой войны Негулеско пошёл добровольцем в Красный крест, где служил в полевом госпитале. После того, как на его художественный талант обратил внимание выдающийся румынский композитор, скрипач и пианист Джордже Энеску, Негулеско решил стать художником. В 1919 году он переехал в Бухарест, где стал брать уроки живописи. Вскоре отец отправил его в Париж для изучения экономики и искусства. После того, как Негулеско увлёкся учёбой в художественной Академии Жюлиана и забросил экономические науки, отец прекратил присылать ему деньги. В итоге Негулеско вынужден был сам зарабатывать на жизнь мытьём посуды, расплачиваясь таким образом за изучение искусства. Вскоре он нашёл себе работу в качестве сценографа. В Париже Негулеску познакомился со многими авангардными художниками, среди них румынский скульптор Константин Бранкузи, Амедео Модильяни и Хаим Сутин, а также один из лидеров движения дадаистов, также выходец из Румынии Тристан Тцара. В середине 1920-х годов Негулеско выезжал на этюды на южное побережье Франции. Негулеско оказался способным художником, продав на своей первой же выставке 150 картин.
В 1927 году Негулеско женился на американке и переехал в Нью-Йорк, где организовал выставку своих картин. После развода в 1929 году Негулеско совершил поездку по стране, по дороге зарабатывая на жизнь написанием портретов, и в конце концов, добрался до Калифорнии.