Нельсон родился в еврейской семье в Талсе, Оклахома. Его родители — Рут Нельсон (lдо замужества Кайзер), известный общественный активист и филантроп в Талсе, и Дон Нельсон, геолог/спекулянт. Его дядей является бизнесмен Джордж Кайзер.
Его бабушка и дедушка по материнской линии были из Германии, и они избежали нацистов незадолго до начала Второй мировой войны, переехав в Британию в 1938 году и иммигрировав в США в 1941 году. Семьёй его отца были русско-еврейские эмигранты.
Нельсон учился в Оклахомском летнем институте искусств в центре Quartz Mountain Resort Arts and Conference Center в Лоун-Вулфе, Оклахома.
В 1982 году Нельсон окончил школу Holland Hall в Талсе, а также Брауновский университет, где его специальностью была классическая литература, и где он был старшим оратором в своём классе в 1986 году. Он является членом общества Phi Beta Kappa. Нельсон получил премию Workman/Driscoll за выдающиеся достижения в исследовании классической литературы. Он также окончил Джульярдскую школу в 1990 году.
Дебютная пьеса Нельсона «Глаз Бога» была показана в Репертуарном театра Сиэтла в 1992 году. Премьера пьесы «Серая зона» состоялась в MCC Theater в 1996 году. В этом же месте была показана его работа «Анадарко» в 1998 году. Он был одним из главных актёров комедийного скетч-шоу «Неестественные», которое показывали на канале HA! (позже на CTV, которое стало Comedy Central) с 1989 по 1991 годы. Его партёрами по шоу были Пол Залум, Джон Мариано и Шивон Фэллон Хоган.
Нельсон выступал в качестве актёра в кино, на телевидении и в театре. Он сыграл основного персонажа Делмара в фильме «О, где же ты, брат?». По словам режиссёров Джоэла и Итана Коэнов, он был единственным членом команды фильма, который читал «Одиссею» Гомера, на которой вольно основан фильм. Он исполнил песню «In the Jailhouse Now» из саундтрека фильма (который получил премию «Грэмми» в номинации «Альбом года» в 2001 году). Он сыграл Сэмюела Стернса в фильме 2008 года «Невероятный Халк».
Нельсон зачитывал аудиокнигу 2001 года «На алтаре скорости: Быстрая жизнь и трагическая смерть Дейла Эрнхардта-старшего». Он появлялся на сцене в театрах вне Бродвея в Нью-Йорке, среди которых Manhattan Theater Club, Playwrights Horizons, Manhattan Class Company, Soho Repertory Theater, New York Theater Workshop и Central Park’s Open Air Theater, где он играл в Шекспировских пьесах «Ричард III», «Троил и Крессида» и «Сон в летнюю ночь».
Он стал режиссёром киноверсий своих пьес «Серая зона» и «Глаз Бога» (за который он получил номинацию на премию «Независимый дух»), также режиссёром фильмов, снятых по оригинальным сценариям: «Канзас» (1998) и «Травка» (2009). Он снял фильм «О», основанный на пьесе «Отелло», и его действие разворачивается в школе современного мира.
За «Глаз Бога», он получил Бронзовый приз Токио на Международном кинофестивале в Токио (1997) и Американскую независимую премию на Международном кинофестивале в Сиэтле (1997); за «О» он получил премию за лучшую режиссуру на Международном кинофестивале в Сиэтле (2001); и за «Серую зону» он получил премию за свободу выражения мнения от Национального совета по обзору (2002). Он является членом Совета директоров актёрского центра в Нью-Йорке.
Нельсон в качестве приглашённой звезды появился в сериале «C.S.I.: Место преступления», в эпизоде десятого сезона Working Stiffs. В эпизоде My Brother’s Bomber сериала PBS «На передовой», он рассказал о потере своего друга Дэвида Дорнстейна во время взрыва рейса Pan Am Flight 103 в 1988 году над Локерби, Шотландия.