Родители актрисы, которые поженились в Сеуле, Южная Корея, поступили в магистратуру университета в Торонто и переехали в Канаду на постоянное место жительства в 1960-х. Сандра О начала свою карьеру как балерина, а со временем стала изучать театральное искусство в театральной школе в Монреале. Позже она участвовала в театральной постановке Дэвида Мамета «Олеанна» в Лондоне, Онтарио.
Брат Сандры О, Рэй, заканчивает аспирантуру в университете Торонто и Институте по борьбе с раковыми заболеваниями в Онтарио по специальности медицинская генетика.
Её сестра Грейс — адвокат и мать двоих детей, живёт в Ванкувере.