Карьера Рейнольдса началась в 1991 году, когда он снялся в роли Билли Симпсона в канадской мыльной опере для подростков «Хиллсайд», выпускаемой в Соединенных Штатах каналом Nickelodeon под названием «Пятнадцатилетние». В 1993 году Рейнольдс сыграл ребенка, который переезжает из Индии в Канаду после смерти отца в фильме «Обыкновенное волшебство». Между 1993 и 1994 годами у него была повторяющаяся роль в «Одиссее» в роли Макро. В 1996 году у него была второстепенная роль Джея ДеБума в «Сизигии», тринадцатом эпизоде третьего сезона «Секретных материалов», и также он снялся вместе с Мелиссой Джоан Харт в телефильме «Сабрина — маленькая ведьма». В 1996 году Рейнольдс сыграл Бобби Руппа, бойфренда убитой девушки-подростка Нэнси Клаттер, в двухсерийном мини-сериале «Хладнокровное убийство», экранизации одноименного научно-популярного романа Трумэна Капоте. Он также появился в эпизоде антологии «За гранью возможного» «Происхождение видов», который вышел в эфир 14 ноября 1998 года. Начиная с 1998 года, Рейнольдс снялся в ситкоме «Два парня и девушка» (который назывался «Два парня, девушка и пиццерия» первые два сезона), сыграв студента-медика Майкла «Берга» Бергена. Он снялся в фильмах «Король вечеринок» и «Кот в мешке» в 2002 году, появился в фильме «Свадебная вечеринка» с Майклом Дугласом и Альбертом Бруксом, а также в канадском фильме «Защита от дурака» в 2003 году.
Хотя он играл в основном в комедиях, Рейнольдс прошел интенсивную физическую подготовку, чтобы сыграть роль Ганнибала Кинга в фильме 2004 года «Блэйд: Троица». В том же году он исполнил роль-камео медбрата в фильме «Гарольд и Кумар уходят в отрыв». Рейнольдс сыграл Джорджа Лутца в ремейке 2005 года фильма ужасов 1979 года «Ужас Амитивилля». Также в 2005 году он сыграл официанта по имени Монти в фильме «Большая жратва» и появился в роли музыкального продюсера Криса Брандера в романтической комедии «Просто друзья» вместе с Эми Смарт и Анной Фэрис. В «Просто друзья» Рейнольдс синхронизировал губы «Клянусь» в финальных титрах. Кроме того, он сыграл агента ФБР вместе с Рэем Лиоттой в криминальном боевике 2006 года «Козырные тузы».
В 2005 исполнил роль официанта Монти в «Большой жратве» и музыкального продюсера в романтической комедии «Просто друзья» наряду с актрисами Эми Смарт и Анной Фэрис. Кроме того, он сыграл агента ФБР в криминальном боевике 2006 года «Козырные тузы» (партнером по площадке выступил Рэй Лиотта). Рейнольдс исполнил главную роль в фильме 2008 года «Да, нет, наверное». Также он сыграл Спенса в 22 эпизоде 2 сезона сериала «Клиника», приятеля по колледжу Джона Дориана и Кристофера Терка.
Рейнольдс изобразил Уэйда Уилсона/Оружие XI во второстепенной роли в приквеле фильма «Людей Икс» компании 20th Century Fox «Люди Икс: Начало. Росомаха», который был выпущен в 2009 году. Ранее он говорил о своем интересе и участии в возможной экранизации Дэдпула со сценаристом Дэвидом С. Гойером еще в 2005 году. В 2009 году Рейнольдс также сыграл Эндрю Пакстона в паре с Сандрой Буллок в «Предложение» и Майка Коннелла в «Парке культуры и отдыха» (также известном как «Страна приключений»).
В 2010 году Рейнольдс снялся в испано-американском триллере «Погребённый заживо», который был показан на кинофестивале «Сандэнс». В июне 2010 года Рейнольдс был приглашен в Академию кинематографических искусств и наук. Рейнольдс изобразил версию супергероя Зеленого Фонаря Хэла Джордана в фильме Warner Bros. «Зеленый фонарь», который вышел 17 июня 2011 года. В 2011 году он снялся в комедии «Хочу как ты», а также озвучил документальный фильм «Кит». В 2012 году он изобразил агента в «Коде доступа „Кейптаун“» вместе с Дензелом Вашингтоном. Затем у него были главные роли в двух анимационных фильмах DreamWorks Animation «Семейка Крудс» и Турбо, выпущенных в 2013 году. Его следующей ролью была роль Ника Уокера в экранизации комикса от Dark Horse Comics «Призрачный патруль», которая была выпущена в 2013 году Universal Pictures. Рейнольдс снялся в малобюджетных фильмах «Голоса» и «Пленница» в 2014 году, а также в «Прогулке по Миссисипи» в следующем году. Затем последовала второстепенная роль в финансово успешном биографическом фильме «Женщина в золоте», после чего он вернулся в жанр триллера с фильмом «Вне/себя», также в 2015 году.
В 2016 году Рейнольдс добился критического и коммерческого успеха с «Дэдпулом», фильмом, который находился в разработке еще с 2000 года. После роли Уэйда Уилсона/Оружия XI (без имени Дэдпула) в «Людях Икс: Начало. Росомаха» он стал активно участвовать в разработке фильма о Дэдпуле. В «Дэдпуле» была представлена «перезагрузка» персонажа; были проигнорированы события «Людей Икс: Начало. Росомаха» и создана новая предыстория для персонажа, которая была ближе к исходному материалу Marvel Comics. Действие фильма происходит во вселенной фильмов 20th Century Fox «Люди Икс», что стало возможным благодаря обнулению временной шкалы в «Людях Икс: Дни минувшего будущего». Дэдпул установил несколько рекордов кассовых сборов, в том числе: мировые сборы в первый уик-энд в размере 264,9 миллиона долларов на 62 рынках, что стало самым большим результатом в 2016 году, самым большим для фильма с рейтингом R и вторым по величине для Fox после «Звёздных войн. Эпизода III: Месть ситхов» (которые собрали 303,9 миллиона долларов). Фильм также зафиксировал крупнейшие в мире сборы в первый уик-энд в кинотеатрах IMAX 2D за все время (с 27,4 миллиона долларов в 606 кинотеатрах IMAX), затмив фильм «Тёмный рыцарь: Возрождение легенды» (23,8 миллиона долларов). За роль Дедпула Рейнольдс номинировался на премию «Золотой глобус», но проиграл Райану Гослингу. Финансовый успех фильма и успех среди критиков побудили студию приступить к работе над продолжением. Также в 2016 году Рейнольдс сыграл второстепенную роль в триллере «Преступник» режиссера Ариэля Вромена.
15 декабря 2016 года на Голливудской «Аллее славы» появилась именная звезда актёра. Рейнольдс также стал победителем премии People’s Choice Awards-2017 в номинации «Лучший актёр».
Рейнольдс снялся вместе с Джейком Джилленхолом и Ребеккой Фергюсон в научно-фантастическом триллере «Живое» в 2017 году, в котором он воссоединился с режиссером «Кода доступа „Кейптаун“» Даниэлем Эспиносой. Рейнольдс начал сниматься в «Дэдпуле 2» в июне 2017 года. Премьера фильма состоялась 18 мая 2018 года. В мае 2019 года он сыграл в главной роли в фильме «Покемон. Детектив Пикачу», анимационно-игровой адаптации видеоигры Detective Pikachu. Рейнольдс озвучил и послужил актером захвата движения лица для Пикачу. В том же году он снялся в боевике Netflix «Призрачная шестёрка» режиссера Майкла Бэя. Фильм вышел в прокат 13 декабря 2019 года. Рейнольдс выступил исполнительным продюсером телеигры ABC Don't, премьера которого состоялась 11 июня 2020 года. В январе 2019 года было объявлено, что он вернется в качестве голоса Гая в продолжении «Семейки Крудс» «Семейка Крудс 2: Новоселье», оно также было выпущено в 2020 году.
В 2021 году Рейнольдс снялся в трех фильмах. Первый, «Телохранитель жены киллера», представляет собой комедийный боевик режиссера Патрика Хьюза по сценарию Тома О’Коннора, Брэндона и Филиппа Мерфи. Этот фильм является продолжением фильма 2017 года «Телохранитель киллера», в котором также участвовали Рейнольдс, Сэмюэл Л. Джексон, Сальма Хайек и Ричард Э. Грант, которые вернулись к своим ролям. С началом съёмок в апреле 2019 года, Рейнольдс снялся во втором своём фильме 2021 года, научно-фантастическом комедийном боевике «Главный герой» режиссера Шона Леви по сценарию Мэтта Либермана и Зака Пенна. Рейнольдс играет второстепенного персонажа, который понимает, что живет в видеоигре. Фильм с участием Джоди Комер, Лила Рел Хауэри, Уткарша Амбудкара, Джо Кири и Тайки Вайтити был выпущен в кинотеатрах США 13 августа студией 20th Century Studios. В своем последнем фильме года Рейнольдс снялся вместе с Дуэйном Джонсоном и Галь Гадот в триллере Netflix «Красное уведомление», сценаристом и режиссером которого выступил Роусон Маршалл Тёрбер. В октябре 2021 года Рейнольдс объявил, что берет «небольшой творческий отпуск» в своей работе после производства «В духе Рождества». В марте 2022 года Рейнольдс снялся в научно-фантастическом приключенческом фильме Netflix «Проект Адам» режиссера Шона Леви.
