Фрэнсис Макдорманд родилась 23 июня 1957 года в Гибсон-Сити, штат Иллинойс, и была названа Синтией Энн Смит. В возрасте полутора лет она была удочерена парой уроженцев Канады — Норин и Верноном Макдормандами, изменившими ей имя на Фрэнсис Луизу. Норин работала медсестрой, Вернон был пастором церкви учеников Христа. Сама Фрэнсис полагает, что её биологической матерью могла быть одна из прихожанок церкви Вернона. В семье было ещё два приёмных ребёнка: Дороти, позже ставшая капелланом, и Кеннет. Макдорманды были очень религиозны, будущая актриса в детстве искренне разделяла их взгляды и каждое лето посещала христианские детские лагеря, однако после переезда из родительского дома её религиозность угасла.
Расти в семье священника было непросто. Все обращают внимание на то, хорошо или плохо ты себя ведёшь. Я была примерной, пока не уехала в колледж, а вот там начала нарушать правила.
Так как отец Макдорманд работал в области восстановления общин своей церкви, семья часто переезжала. Макдорманды успели пожить в нескольких небольших городах в Иллинойсе, Джорджии, Кентукки и Теннесси, пока не остановилась в Монессене, Пенсильвания, где Макдорманд ходила в местную школу. Из-за частых переездов ей было трудно завести друзей, к тому же в детстве она носила очки и имела лишний вес. Сама Макдорманд описывает себя-подростка как «полноватого гика» («chubby geek»). Впервые будущая актриса появилась на сцене по приглашению учительницы английского. Она обратила внимание на то, что девочке нравятся представленные в школьной программе отрывки из Шекспира, и предложила продолжить чтение после уроков. Эта же учительница отвечала за постановку ежегодных пьес, куда и приглашала Макдорманд, которую, однако, такой актёрский опыт разочаровал, во многом из-за невозможности получить хорошую роль: «Это были обычные тупые пьесы для старшеклассников. Такие, где есть роль для самой популярной девочки, для самого популярного мальчика, потом для друзей популярных девочки и мальчика и лишь потом для нердов».
В 1975 году Макдорманд окончила школу, в 1979 году получила степень бакалавра искусств в Бетани-колледж в Западной Виргинии, после чего по совету одного из преподавателей поступила в драматическую школу Йельского университета, получив в 1982 году степень магистра. Соседкой Макдорманд по комнате во время обучения в Йеле была Холли Хантер, позже тоже ставшая известной актрисой и подругой Макдорманд. Вместе они переехали в Нью-Йорк и снимали жильё в Бруклине.
