Энтони и Джо Руссо выросли в Кливленде (штат Огайо) и поступили в Бенедиктинскую среднюю школу. Они были выпускниками Кейсовского университета Западного резервного района, когда начали снимать свой первый полнометражный фильм «Pieces». Братья профинансировали его с помощью кредитных карточек. После просмотра их фильма на кинофестивале Стивен Содерберг предложил дуэту спродюсировать их следующий фильм, наряду с Джорджем Клуни. Этим фильмом стала криминальная комедия «Добро пожаловать в Коллинвуд», с Уильямом Х. Мэйси, Сэмом Рокуэллом и Клуни в главных ролях.
Исполнительный продюсер телеканала FX Кевин Райлли нанял братьев, чтобы снять пилотный эпизод сериала «Lucky», так как ему понравилась их работа над «Коллинвудом». Рон Ховард был фанатом пилота, и он посодействовал в помощи нанять их на съёмки пилотного эпизода сериала канала Fox «Замедленное развитие». Братья выиграли премию «Эмми» за их работу над эпизодом.
В 2006 году Руссо вернулись в кино, сняв комедию «Он, я и его друзья» с Оуэном Уилсоном в главной роли. В мировом прокате фильм собрал $140 000 000. Братья были исполнительными продюсерами и режиссёрами первых нескольких сезонов ситкома канала NBC «Сообщество» и сериала канала ABC «Счастливый конец».
В июле 2013 года братья закончили производство фильма «Первый мститель: Другая война», супергеройского сиквела для Marvel Studios; фильм был выпущен 4 апреля 2014 года.
Руссо ссылаются на ситкомы «МЭШ», «Такси» и «Весёлая компания» как на свои источники вдохновения. Их младшая сестра, Анджела Руссо-Остот, также работает на телевидении, работая сценаристом и продюсером сериалов «V» и «Доверься мне».
В январе 2014 братья подписались на возвращение к съёмкам третьего фильма о «Первом мстителе» под названием «Первый мститель: Противостояние», подтвердив это в марте 2014 года. Фильм вышел в прокат 6 мая 2016 года.
В мае 2014 года их объявили сценаристами и режиссёрами фильма «Серый человек».
Братья Руссо сняли вышедший в 2018 году фильм «Мстители: Война бесконечности», а также сиквел «Мстители: Финал», мировая премьера которого состоялась 22 апреля 2019 года (собрав около 2,8 млрд долларов в прокате, побил десятилетний рекорд «Аватара» режиссёра Джеймса Кэмерона и стал самым кассовым фильмом в истории мирового кинематографа).
