Ксандер Беркли родился 16 декабря 1955 года в Бруклине, штат Нью-Йорк, но прожил большую часть своей жизни в Нью-Джерси. Он учился в Гэмпширском колледже (Hampshire College), а также работал в пяти театрах филиала колледжа, при поддержке Колледжа Смита (Smith College), Колледжа Маунт Холиок (Mount Holyoke College), Колледж Эмхёрста (Amherst College), и университета штата Массачусетс. Беркли, работал в региональных и репертуарных театрах, после выступления в Бродвейском театре, живя при этом в Нью-Йорке.
Начал сниматься в кино в 1981 году. С тех пор сыграл более чем в 240 фильмах и сериалах. Озвучил персонажей ряда мультсериалов.
В 2003 году был номинирован на премию Гильдии киноактёров США в категории «Лучший актёрский состав в драматическом сериале» за роль в сериале «24».
С 2016 по 2018 год снимался в сериале «Ходячие мертвецы».
Беркли женат на актрисе Саре Кларк. В этом браке родились две дочери: Олвин Харпер (23 сентября 2006 года) и Роуан (март 2010 года).
