Прадед по отцовской линии — ветеринарный врач Пётр Михайлович Шостакович (1808—1871), родился в местечке Шеметово (ныне в Мядельском районе, Минская область, Белоруссия). В документах причислял себя к крестьянам; в качестве вольнослушателя окончил Виленскую медико-хирургическую академию. В 1830—1831 годах участвовал в польском восстании и после его подавления вместе с женой, Марией-Юзефой Ясинской, был выслан на Урал, в Пермскую губернию. В 1840-х годах супруги жили в Екатеринбурге, где у них родился сын — Болеслав-Артур.
В Екатеринбурге Пётр Шостакович дослужился до чина коллежского асессора; в 1858 году семья переселилась в Казань. Здесь ещё в гимназические годы Болеслав Петрович сблизился с деятелями «Земли и воли». По окончании гимназии, в конце 1862 года, он отправился в Москву, вслед за казанскими «землевольцами» Ю. М. Мосоловым и Н. М. Шатиловым; работал в управлении Нижегородской железной дороги, принял активное участие в организации побега из тюрьмы революционера Ярослава Домбровского. В 1865 году Болеслав Шостакович вернулся в Казань, где в 1866 году был арестован, препровождён в Москву и привлечён к суду по делу Н. А. Ишутина — Д. В. Каракозова. После четырёх месяцев пребывания в Петропавловской крепости он был приговорён к ссылке в Сибирь, жил в Томске, в 1872—1877 годах — в Нарыме (где у него родился сын, названный Дмитрием), затем в Иркутске, был управляющим местного отделения Сибирского торгового банка. В 1892 году, в то время уже потомственный почётный гражданин, Болеслав Шостакович получил право повсеместного проживания, но предпочёл остаться в Сибири.
Дмитрий Болеславович Шостакович (1875—1922) в середине 1890-х годов отправился в Санкт-Петербург и поступил на естественное отделение физико-математического факультета Санкт-Петербургского университета, по окончании которого, в 1900 году, был принят на работу в Палату мер и весов, незадолго до того созданную Д. И. Менделеевым. В 1902 году он был назначен старшим поверителем Палаты, а в 1906 году — заведующим Городской поверочной палаткой. Участие в революционном движении в семье Шостаковичей к началу XX века стало уже традицией, и Дмитрий не был исключением: по семейным свидетельствам, 9 (22) января 1905 года он участвовал в шествии к Зимнему дворцу, а позже в его квартире печатали прокламации.
Дед Дмитрия Дмитриевича Шостаковича по материнской линии, Василий Кокоулин (1850—1911), родился, как и Дмитрий Болеславович, в Сибири; окончив городское училище в Киренске, он в конце 1860-х годов переселился в Бодайбо, куда многих в те годы влекла «золотая лихорадка», и в 1889 году стал управляющим приисковой конторой. Официальная пресса отмечала, что он «находил время вникать в нужды служащих и рабочих и удовлетворять их потребности»: он ввёл страхование и медицинское обслуживание рабочих, установил для них торговлю удешевлёнными товарами, выстроил тёплые бараки. Его жена, Александра Петровна Кокоулина, открыла школу для детей рабочих; о её образовании сведений нет, но известно, что в Бодайбо она организовала самодеятельный оркестр, широко известный в Сибири.
Любовь к музыке унаследовала от матери младшая дочь Кокоулиных, Софья Васильевна (1878—1955): игре на фортепиано она обучалась под руководством матери и в Иркутском институте благородных девиц, а после его окончания вслед за старшим братом Яковом отправилась в столицу и была принята в Санкт-Петербургскую консерваторию, где училась сначала у С. А. Малозёмовой, а затем у А. А. Розановой. Яков Кокоулин учился на естественном отделении физико-математического факультета Санкт-Петербургского университета, где и познакомился со своим земляком Дмитрием Шостаковичем; сблизила их любовь к музыке. Как превосходного певца Яков представил Дмитрия Болеславовича своей сестре Софье, и в феврале 1903 года состоялась их свадьба. В октябре того же года у молодых супругов родилась дочь — Мария, в сентябре 1906-го — сын, названный Дмитрием, а три года спустя — младшая дочь, Зоя.