Сэм Саймон закончил Стэнфордский университет в 1977 году. Был менеджер боксёра-тяжеловеса Леймона Брюстера. В 2007 году принимал участие в Мировой серии покера.
С 1984 по 1991 годы был женат на актрисе Дженнифер Тилли. Жил в районе Pacific Palisades, Лос-Анджелес.
В конце 2012 года у Саймона был обнаружен неоперабельный рак. Он умер 8 марта 2015 года из-за осложнений рака в своём доме в Лос-Анджелесе, не дожив до собственного 60-летия.
Эпизод Симпсонов «Waiting for Duffman» был посвящен ему.