Дон Симпсон родился в Сиэтле (штат Вашингтоне) и вырос в Анкоридже на Аляске, где учился в West Anchorage High School, после чего получил высшее образование в Орегонском университете, где был членом студенческого объединения Phi Delta Theta.
Симпсон переехал в Лос-Анджелес в 1970-х годах, работая там как актёр, но впоследствии проявил талант продюсера и в 1975 году заключил контракт со студией Paramount Pictures. Позже у него началось партнерство с Джерри Брукхаймером.
Эти двое продюсеров создали ряд самых финансово успешных фильмов 1980-х годов: «Танец-вспышка» (1983), «Полицейский из Беверли-Хиллз» (1984), «Лучший стрелок» (1986) и «Полицейский из Беверли-Хиллз 2» (1987). В 1990 году Симпсон и Брукхаймер подписали общий пятилетний договор с Paramount Pictures на сумму 300 миллионов долларов, однако первый фильм дуэта с Paramount, «Дни грома» (1990), получил смешанные отзывы и не имел кассового успеха. Симпсон и Брукхаймер объявили, что в провале фильма виновата Paramount, чрезмерно торопившая подготовку к съемкам фильма и его выпуск в прокат, в ответ на что студия обвинила Симпсона и Брукхаймера в перерасходе бюджета. Впоследствии оба продюсера ушли с Paramount.
В 1991 году оба подписали контракт с The Walt Disney Company. Их первый фильм с компанией «Осторожно, заложник!» также был финансово неудачным, однако последующие фильмы «Опасные мысли», «Багровый прилив» и «Плохие парни», выпущенные в 1995 году, вернули пару к успеху.