Льюис Стоун родился в городе Вустер, штат Массачусетс, в 1879 году. В 1898 году принимал участие в Испано-американской войне, после окончания которой занялся карьерой писателя. Спустя некоторое время состоялся актёрский дебют Стоуна на театральной сцене, а с развитием индустрии кино он стал появляться и на большом экране.
В годы Первой мировой войны Льюис Стоун служил в рядах американской армии, а после её окончания вновь вернулся к съёмкам. К тому времени актёр был почти полностью седым, и несмотря на свой возраст, стал часто играть более старых персонажей. В 1920-х годах он запомнился своими ролями в немых фильмах «Норманы севера» (1920), «Пленник Зенды» (1922) и «Затерянный мир» (1925). В 1929 году Льюис Стоун был номинирован на премию Американской киноакадемии за роль графа Палена в немой драме «Патриот». В дальнейшие несколько лет актёр часто снимался вместе с Гретой Гарбо, как в немых фильмах, так и в её первых звуковых картинах, но наиболее яркими стали его роли в фильмах «Гранд-отель» (1932) и «Королева Кристина» (1933). Также развитию его карьеры способствовала успешная роль в оскароносной криминальной драме «Казённый дом» в 1930 году. В дальнейшие годы самой яркой в его карьере стала роль судьи Джеймса Харди в серии комедий «MGM» о Энди Харди, которого играл Микки Руни. Актёр исполнил свою роль в пятнадцати картинах о Харди, начиная с 1937 и заканчивая 1946 годом.
Льюис Стоун скончался возле своего особняка в Беверли-Хиллз в сентябре 1953 года. Как сообщается, у актёра случился сердечный приступ в то время как он разгонял окрестную детвору, бросавшую камни в его гараж. Его вклад в американскую киноиндустрию отмечен звездой на голливудской «Аллее славы».
