Франклин Уэнделл Уэлкер родился 12 марта 1946 года в Денвере. После окончания средней школы переехал в Калифорнию, где поступил в Колледж Санта-Моники (Santa Monica College). Именно там его ждал первый заметный сценический успех — за роль Трусливого Льва в постановке «Волшебника из Страны Оз». Впервые его голос прозвучал на телевидении в рекламе собачьего корма Friskies, когда Фрэнк заканчивал колледж. На тех съёмках он узнал от девушки продюсера ролика, что сейчас в студии Hanna-Barbera проходит прослушивание на роли в новом мультсериале «Скуби-Ду, где ты!». В итоге Фрэнк Уэлкер на десятилетия стал голосами Скуби-Ду и Фреда Джонса. В прочих лентах Фрэнк регулярно озвучивал всевозможных животных, гремлинов, динозавров и других созданий. Также с 1980-х годов Фрэнк является неизменным голосом Мегатрона почти во всех официальных проектов во вселенной Трансформеров.
В 1972 году зрители впервые увидели лицо Фрэнка Уэлкера — он снялся в вестерне «Грязный Маленький Билли».